Ils sont reconnus comme l'un des quatre groupes de thrash metal les plus influents (The Big Four of Thrash) avec Metallica, Anthrax, et Slayer. Le groupe se dissout en 2002 à cause d'une blessure nerveuse sévère au bras gauche de Mustaine, mais après beaucoup de rééducation pour ce dernier, le groupe a pu se reformer en 2004.

On estime aujourd'hui que le groupe a vendu plus de 20 millions d'albums à travers le monde.

Depuis 2006, le groupe est composé de Dave Mustaine à la guitare et au chant, Glen Drover à la guitare, James Lomenzo à la basse, et Shawn Drover à la batterie.

Le sixième opus du groupe, Youthanasia, sort en 1994. Il s'agit d'un album plus lent que ses prédécesseurs, qui marque une certaine rupture avec les mélodies habituelles du groupe. Néanmoins, malgré le scepticisme de certains fans de la première heure, cet album sera couronné de succès, notamment grâce aux singles Train of Conséquences et A tout le monde (dont le refrain est chanté en Français).

Après une pause de 3 ans, le temps pour Marty Friedman de publier 2 albums solo, et pour MD.45 (le projet parallèle de Dave Mustaine) de sortir son seul et unique album, Megadeth revient avec Cryptic Writings, qui dans la lignée musicale de Youthanasia, sera le dernier album du groupe à obtenir un disque de platine[5]. Mais en 1998, Nick Menza se blesse au genou et quitte le groupe; c'est Jimmy DeGrasso, batteur de MD.45 et surtout ancien batteur de Suicidal Tendencies qui rejoint le groupe.

Un an plus tard, le groupe sort Risk, dans lequel le groupe a voulu expérimenter un style différent et plus mélodique. Mais, bien qu'il soit sacré disque d'or[6], l'album est un échec commercial et fut souvent décrié par les fans du groupe. Peu de temps après, Marty Friedman annonce son départ de la formation. Selon ses propres termes, il désapprouvait la nouvelle direction musicale prise par Megadeth dans ce dernier album.

Un best of sort en 2000 : Capitol Punishement : The megadeth years. La même année, le groupe signe un nouveau contrat avec Sanctuary Records et Al Pitrelli prend la place de Marty. Avec son nouveau guitariste soliste, le groupe publie en 2001 The World Needs A Hero, et un double-CD live sortira un an plus tard sous le nom de Rude Awakening.

Mais cette année 2002 sera aussi une année maudite pour Dave Mustaine, qui va être victime d'une blessure au nerf radial du bras gauche, et qui va donc se retrouver dans l'incapacité de rejouer. De plus, des tensions grandissantes vis à vis des autres membres poussent Dave Mustaine à mettre fin à Megadeth. Cette séparation ne se passe pas sans heurts, Mustaine et Ellefson se fâchant en raison d'accusations de simulation, lancées par le bassiste par presse interposée, concernant la blessure de Mustaine, qui serait selon lui une excuse pour arrêter le groupe, le succès étant moins au rendez vous qu'auparavant.