Frisell est né à Baltimore, Maryland. Il a passé la majeure partie de sa jeunesse aux alentours de Denver, Colorado et a étudié la musique à l'université du Nord Colorado. Son professeur était Dale Bruning, qui continue encore aujourd'hui a enseigner, et avec qui Frisell a même enregistré un album en duo. Frisell est ensuite allé étudier au Berklee College of Music à Boston où il reçoit l'enseignement de Jim Hall ce qui a énormément influencé son jeu et sa sonorité.

La carrière de Frisell a véritablement démarré lorsque Pat Metheny, indisponible pour un enregistrement, le recommanda à Manfred Eicher du label ECM. Frisell devint alors le guitariste "maison" du label et participa notamment aux albums de Jan Garbarek Paths, Prints et Wayfarer où son jeu éthéré et fantomatique fait merveille. Son premier album sous son nom fut In Line, album solo, avec toutefois la participation du bassiste Arild Andersen sur quelques pistes.

Son premier groupe, constitué de Kermit Driscoll à la basse, Joey Baron à la batterie, et Hank Roberts au violoncelle, reçut un accueil très chaleureux. Assez rapidement le groupe fut réduit à un trio (Frisell/Baron/Driscoll) qui connut un véritable succès. Ce trio forme aussi l'ossature de groupes plus étoffés.

Dans les années 80, il habite New York et participe activement à la foisonnante scène musicale de la ville. Il collabore en particulier avec John Zorn, et fait partie de son groupe Naked City, groupe avant-gardiste où il se frotte à une approche bruitiste, composée de collages à successions rapides, tout en conservant son son si particulier et la touche d'ironie qui signe son jeu. Il se fit connaître aussi de par sa collaboration avec Paul Motian, qui déboucha sur la formation du trio Motian/Frisell/Lovano qui connut un grand succès.

Les années 90 virent la création de deux de ses albums les plus importants:

Have a Little Faith un recueil de musiques américaines, de Charles Ives et Aaron Copland à Bob Dylan et Madonna
This Land un recueil bariolé de compositions originales mais très influencées par le folklore américain.
Il s'implique ensuite dans l'illustration sonore des films de Buster Keaton, avec son trio. Au milieu des années 90, il s'installe à Seattle et continue d'explorer la piste initiée avec Have a Little Faith en incorporant explicitement des éléments de musique bluegrass et musique country.

Bill Frisell a reçu en 2005 un Grammy Award du meilleur album contemporain pour Unspeakable